圖為OSTα/β蛋白結(jié)構(gòu)及轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制模型示意圖。受訪單位供圖
“未來(lái)，受膽汁酸代謝紊亂困擾的患者，如膽汁淤積性肝病患者、消化不良及相關(guān)代謝綜合征患者，都有可能從基于這一發(fā)現(xiàn)開發(fā)的新療法中獲益?！?/strong>
◎本報(bào)記者 陸成寬
在人體消化吸收脂肪的過(guò)程中，膽汁酸扮演著不可或缺的“乳化劑”角色。膽汁酸能把大塊的脂肪團(tuán)打散成無(wú)數(shù)微小的油滴，方便消化酶進(jìn)行分解。約95%的膽汁酸會(huì)在腸道內(nèi)被回收，通過(guò)肝腸循環(huán)反復(fù)利用。這個(gè)高效回收過(guò)程的關(guān)鍵，在于一種名為OSTα/β的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。然而，這一蛋白究竟如何工作，一直是個(gè)謎。
前不久，一項(xiàng)發(fā)表于國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《自然》的研究成果首次揭開了OSTα/β蛋白的神秘面紗。我國(guó)科研人員成功解析了人源膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OSTα/β的精細(xì)三維結(jié)構(gòu)，并揭示了其“滑梯”式轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，為理解脂肪消化、膽汁酸代謝，以及相關(guān)疾病的治療奠定了全新理論基礎(chǔ)。
看清“快遞員”真容
轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OSTα/β屬于溶質(zhì)載體蛋白大家族，負(fù)責(zé)將腸道吸收的膽汁酸“泵回”血液，送回肝臟再利用。它的功能一旦失常，可能導(dǎo)致消化不良、膽汁淤積甚至肝損傷。
“盡管科學(xué)家已經(jīng)知道OSTα/β蛋白在調(diào)節(jié)激素、應(yīng)對(duì)代謝壓力等方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，但一直沒弄清楚它具體是怎樣被組裝起來(lái)、又是怎樣完成膽汁酸運(yùn)輸?shù)?。這主要是因?yàn)槿藗兪冀K無(wú)法‘看清’它的精細(xì)結(jié)構(gòu)和運(yùn)作中的形態(tài)變化。”論文共同通訊作者、中國(guó)科學(xué)院物理研究所研究員姜道華告訴記者。
此前，姜道華團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期致力于溶質(zhì)載體（SLC）蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制的研究，并已取得一系列重要進(jìn)展。在這項(xiàng)研究中，姜道華團(tuán)隊(duì)在以往研究成果的基礎(chǔ)上，聯(lián)合北京大學(xué)教授雷曉光團(tuán)隊(duì)等，利用冷凍電鏡技術(shù)，首次清晰“看見”了OSTα/β蛋白這一膽汁酸“快遞員”的真實(shí)樣貌，并成功揭示了其獨(dú)特的組裝形式。
“它是由兩個(gè)OSTα亞基和兩個(gè)OSTβ亞基‘手拉手’緊密組合而成的異源四聚體。就像一個(gè)穩(wěn)固的‘四腳凳’，各亞基之間通過(guò)廣泛的相互作用面緊緊抱在一起。這種獨(dú)特的組裝方式保證了它在細(xì)胞膜上的穩(wěn)定性，也解釋了為什么單獨(dú)的α亞基或β亞基無(wú)法工作。”姜道華說(shuō)。
結(jié)構(gòu)圖清晰顯示，在OSTα/β蛋白內(nèi)部，存在一個(gè)專門用于“抓取”膽汁酸的“口袋”。這個(gè)口袋內(nèi)帶有正電荷的氨基酸殘基，恰好能與帶負(fù)電的膽汁酸分子頭部相互吸引，就像磁鐵的正負(fù)兩極，確保了OSTα/β蛋白和膽汁酸結(jié)合的特異性和高效性。
揭示轉(zhuǎn)運(yùn)新機(jī)制
更關(guān)鍵的是，科研人員綜合結(jié)構(gòu)分析、轉(zhuǎn)運(yùn)實(shí)驗(yàn)和分子動(dòng)力學(xué)模擬，發(fā)現(xiàn)了OSTα/β的新型轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，該蛋白在轉(zhuǎn)運(yùn)膽汁酸時(shí)，整體結(jié)構(gòu)基本保持“靜止”，而膽汁酸分子在通道內(nèi)會(huì)經(jīng)歷一個(gè)180度的優(yōu)雅翻轉(zhuǎn)，像坐“滑梯”一樣，順著濃度梯度輕松地從細(xì)胞內(nèi)側(cè)“滑”到外側(cè)，或反向進(jìn)行。這一過(guò)程被命名為新型“滑梯”轉(zhuǎn)運(yùn)模型。
“這種‘滑梯’機(jī)制極其巧妙?！苯廊A說(shuō)，它不需要腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）或離子梯度等額外能量來(lái)驅(qū)動(dòng)蛋白變形，只需利用膽汁酸自身的濃度差，就能實(shí)現(xiàn)高效雙向轉(zhuǎn)運(yùn)。這完美解釋了OSTα/β作為被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，為何能保證膽汁酸的高效回收。
那么，新型“滑梯”模型與傳統(tǒng)“交替訪問(wèn)”模型有何區(qū)別？“它們的本質(zhì)區(qū)別在于轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制和能量來(lái)源不同?！闭撐墓餐ㄓ嵶髡呃讜怨庹f(shuō)。
傳統(tǒng)的“交替訪問(wèn)”模型就像一道嚴(yán)格控制的旋轉(zhuǎn)門：蛋白質(zhì)需要借助外力才能完成“向外開—關(guān)合—向內(nèi)開”的大幅度形變，每次只允許底物從一側(cè)進(jìn)入，另一側(cè)離開。而在新型“滑梯”模型中，OSTα/β則更像一個(gè)固定的通道。蛋白質(zhì)自身幾乎不改變結(jié)構(gòu)，而是在細(xì)胞膜內(nèi)搭建一條親水性的“滑道”。膽汁酸可以順著這條現(xiàn)成的通道，依靠自身的濃度差輕松“滑”過(guò)細(xì)胞膜。
“以往，OSTα/β不依賴離子或ATP卻能高效轉(zhuǎn)運(yùn)的機(jī)制一直是個(gè)謎。‘滑梯’模型解答了這一點(diǎn)：它提供了一個(gè)匹配的‘滑道’，讓底物順著濃度差自然通過(guò)。在溶質(zhì)載體蛋白大家族乃至膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族中，這代表了一種此前未知的獨(dú)特轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，為理解這類新型轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的工作機(jī)制開辟了全新思路。”雷曉光說(shuō)。
提供藥物研發(fā)精確靶點(diǎn)
這項(xiàng)研究不僅解答了基礎(chǔ)科學(xué)領(lǐng)域的長(zhǎng)年謎題，更展現(xiàn)了臨床與藥物研發(fā)的前景，為相關(guān)疾病的精準(zhǔn)干預(yù)開辟了全新路徑。過(guò)去，人們雖然知道該蛋白功能異常會(huì)引發(fā)疾病，但問(wèn)題具體出在哪個(gè)環(huán)節(jié)始終模糊不清。
“這項(xiàng)研究如同一份高清的結(jié)構(gòu)地圖，首次從原子層面揭示出致病突變是如何破壞蛋白的組裝或堵塞其轉(zhuǎn)運(yùn)通道的，從而將以往籠統(tǒng)的功能異常轉(zhuǎn)化為清晰的結(jié)構(gòu)證據(jù)，為疾病的分子診斷與遺傳咨詢提供了直接依據(jù)?！苯廊A說(shuō)。
目前，尚沒有直接作用于OSTα/β蛋白的靶向藥物，而這一發(fā)現(xiàn)為藥物研發(fā)提供了前所未有的精確靶點(diǎn)。研究首次完整揭示了OSTα/β蛋白獨(dú)特的底物結(jié)合口袋與“滑梯”式轉(zhuǎn)運(yùn)通道，使“理性藥物設(shè)計(jì)”成為可能。
基于此研究，科研人員可以針對(duì)性地開發(fā)“增強(qiáng)劑”來(lái)穩(wěn)定蛋白構(gòu)象、提升功能，從而治療膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)不足的疾??；也可以設(shè)計(jì)高選擇性的“抑制劑”，在特定類型的膽汁淤積中適度阻斷這一回收通路，為治療提供新思路。
“未來(lái)，受膽汁酸代謝紊亂困擾的患者，如膽汁淤積性肝病患者、消化不良及相關(guān)代謝綜合征患者，都有可能從基于這一發(fā)現(xiàn)開發(fā)的新療法中獲益?！崩讜怨庹f(shuō)。
此外，這一發(fā)現(xiàn)對(duì)藥物安全具有重要指導(dǎo)意義。姜道華介紹，由于OSTα/β還能轉(zhuǎn)運(yùn)多種固醇類藥物，明確其精細(xì)結(jié)構(gòu)有助于預(yù)測(cè)和避免潛在的藥物—藥物相互作用，也能更好地理解相關(guān)藥物在體內(nèi)的代謝與沉積過(guò)程，從而為開發(fā)更安全、更高效的膽汁酸或固醇類藥物指明新路徑。
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